中新網北京1月17日電 (記者 孫自法)如何在復雜生命體系中精準清除“致病蛋白”，是化學生物學和生命科學研究面臨的核心挑戰(zhàn)之一。
本項研究超分子靶向嵌合體實現(xiàn)時空可控的活體白質降解意圖。中國科學院化學研究所 供圖來自中國科學院化學研究所的最新消息說，該所汪銘研究團隊通過創(chuàng)新構建超分子靶向嵌合體(SupTAC)，首次在活體動物水平實現(xiàn)了可編程、時空可控的蛋白質精準降解和清除，從而為蛋白質穩(wěn)態(tài)調控與疾病治療研究開辟了新路徑。
這項基礎研究服務健康應用的重要研究成果相關論文，北京時間1月17日凌晨在國際學術期刊《細胞》(Cell)上線發(fā)表。
論文通訊作者汪銘研究員介紹說，靶向蛋白質降解技術通過調控靶蛋白的泛素化并經由細胞內天然的蛋白酶體系統(tǒng)進行降解，為“致病蛋白”的選擇性清除提供了全新策略。不過，現(xiàn)有蛋白質降解技術在體內應用時，往往難以同時兼顧蛋白質降解的時間選擇性和空間組織選擇性，導致降解效率降低并面臨脫靶風險。
論文通訊作者汪銘(右)和論文第一作者劉計在實驗室。中國科學院化學研究所 供圖在本項研究中，研究團隊創(chuàng)新融合超分子化學與蛋白質化學生物學前沿理念，通過金屬-有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米粒。在此基礎上，研究團隊在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構建超分子靶向嵌合體，實現(xiàn)了對靶蛋白泛素化修飾與降解的精準調控。
超分子靶向嵌合體具有可編程特性，通過更換不同靶蛋白招募配體，可實現(xiàn)多種蛋白質的協(xié)同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。超分子靶向嵌合體還具有空間組織選擇性，通過調控其表面物理化學性質及在體內的受體識別作用，建立肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法，并成功實現(xiàn)肺部長鏈?；o酶A合成酶的靶向降解，顯著抑制了脂多糖誘導的肺細胞鐵死亡及炎癥反應。
完成本項研究的中國科學院化學研究所汪銘研究團隊合影。中國科學院化學研究所 供圖研究團隊進一步通過引入生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定-激活”化學設計，借助外源小分子觸發(fā)超分子靶向嵌合體原位激活，實現(xiàn)特定時間窗口內的蛋白質精準降解，從而解決了傳統(tǒng)技術難以精準控制蛋白質降解時機的難題。研究表明，超分子靶向嵌合體在包括非人靈長類動物在內的多種模型中均表現(xiàn)出穩(wěn)定、高效的時空可控蛋白質降解性能。
汪銘表示，超分子靶向嵌合體突破了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術的時空調控邊界，構建起細胞及活體內蛋白質定時、定點降解的研究平臺。該成果深度融合超分子化學與化學生物學的交叉優(yōu)勢，不僅為復雜生命體系中蛋白質穩(wěn)態(tài)調控提供了全新策略，更在疾病機制解析、創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)等領域展現(xiàn)出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質降解技術向臨床轉化邁出關鍵一步。(完)