她找到的抗體，可以對(duì)抗奧密克戎

　　助理研究員張綺的辦公桌在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院A205實(shí)驗(yàn)室的最里面，和學(xué)生的工位擠在一起，一步之外就是實(shí)驗(yàn)操作臺(tái)。這張略顯局促的辦公桌上沒(méi)什么裝飾物，隔板上用膠條貼了兩張A4紙，分別是“實(shí)驗(yàn)室具有的突變株、單點(diǎn)突變S克隆”和氨基酸化學(xué)式圖。

　　A205實(shí)驗(yàn)室和張綺的辦公桌是相同的風(fēng)格，實(shí)驗(yàn)操作臺(tái)上擺滿了實(shí)驗(yàn)設(shè)備和儀器，寫(xiě)好的便利貼被匆忙地貼在了操作臺(tái)的柜門(mén)上。整間實(shí)驗(yàn)室就像一位“理工男”，質(zhì)樸、務(wù)實(shí)，沒(méi)有任何花哨。就是在這間實(shí)驗(yàn)室里，張綺找到了我國(guó)首個(gè)新冠病毒特效藥里的兩株抗體。

　　這兩株抗體分別為BRII-196(安巴韋單抗)和BRII-198(羅米司韋單抗)。2021年12月23日，哥倫比亞大學(xué)在國(guó)際性科技期刊《自然》上發(fā)表了一項(xiàng)新的研究成果，研究者找到全球19株有代表性的新冠病毒抗體，檢測(cè)它們對(duì)抗奧密克戎毒株的能力，其中18個(gè)抗體的中和活性為負(fù)值，只有張綺找到的BRII-198抗體的中和活性為正值——2.2，這意味著面對(duì)奧密克戎這個(gè)讓全球陷入新一輪恐慌的新冠變異毒株，BRII-198抗體的中和活性較之前提高了2.2倍。

　　去年12月8日，由清華大學(xué)張林琦教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜研發(fā)的我國(guó)首個(gè)新冠病毒特效藥獲得中國(guó)藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)上市。張綺就是張林琦團(tuán)隊(duì)中的一員。張林琦說(shuō)，整個(gè)藥物研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)就是尋找最有效的抗體，而這項(xiàng)工作主要是由張綺負(fù)責(zé)完成的。

　　先找到BRII-196抗體

　　新冠病毒進(jìn)入人體后，需要感染細(xì)胞才可以繼續(xù)繁殖并攻擊人體，如果有中和抗體把病毒攔截于細(xì)胞之外，那么病毒就無(wú)法在人體內(nèi)存活。新冠特效藥的研發(fā)就是基于這個(gè)看似簡(jiǎn)單的原理。

　　張林琦團(tuán)隊(duì)研發(fā)新冠特效藥的工作從2020年1月12日開(kāi)始。當(dāng)天，我國(guó)向世界公布了新型冠狀病毒基因組序列信息。也是在同一天，武漢已累計(jì)報(bào)告確診患者41例，其中一例死亡。這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)，已在武漢打響，并開(kāi)始引起全國(guó)的關(guān)注。

　　3天后的晚上9點(diǎn)，在離武漢1000多公里外的北京清華園內(nèi)，張林琦和生命科學(xué)院王新泉教授共同召集團(tuán)隊(duì)開(kāi)會(huì)，啟動(dòng)尋找新冠病毒中和抗體的工作。專(zhuān)門(mén)攔截新冠病毒的高效中和抗體混雜在人體內(nèi)上億個(gè)抗體中，團(tuán)隊(duì)遇到的第一個(gè)難題便是找到這些抗體。

　　通過(guò)和深圳市第三人民醫(yī)院黨委書(shū)記劉磊、教授張政與副研究員鞠斌的合作，2020年2月9日，張林琦團(tuán)隊(duì)拿到了初步篩選的206株新冠病毒抗體基因。張綺接棒負(fù)責(zé)尋找里面中和活性最好的抗體。

　　在拿到抗體之前，張綺就已經(jīng)搭建好了一個(gè)可以測(cè)試抗體中和活性的系統(tǒng)，并用其他小分子藥物做了測(cè)試，在短時(shí)間內(nèi)做好了前期準(zhǔn)備工作。

　　當(dāng)時(shí)，全世界范圍內(nèi)都沒(méi)有抗新冠病毒單克隆抗體的結(jié)構(gòu)信息。張綺是第一撥摸著石頭過(guò)河的人之一。由于沒(méi)有結(jié)構(gòu)信息提示抗體的作用靶點(diǎn)，張綺只能反復(fù)地進(jìn)行交叉競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)，摸索著前行。

　　時(shí)隔一年多，張綺回憶起當(dāng)時(shí)的狀態(tài)時(shí)說(shuō)，那時(shí)整個(gè)人的精神狀態(tài)都是高度集中的，每天吃什么、穿什么已經(jīng)完全不重要了，就只想著實(shí)驗(yàn)的時(shí)間表，“幾點(diǎn)要干什么，就一定要去干，該做的事情一定要做全了”。

　　在抗擊新冠肺炎疫情的斗爭(zhēng)中，臨床一線的醫(yī)生逆行出征、白衣執(zhí)甲，近距離地與病毒進(jìn)行殊死搏斗，而科研人員則在實(shí)驗(yàn)室里，以另一種方式與病毒賽跑。那段時(shí)間張綺常常工作到深夜一兩點(diǎn)才回家，早晨6點(diǎn)又來(lái)到了實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)工作，“實(shí)驗(yàn)如果早一天做完，早一天去申報(bào)，(藥物)就有可能早一天被批準(zhǔn)，早一天用到病人身上”。

　　2020年3月2日，習(xí)近平總書(shū)記來(lái)到清華大學(xué)考察調(diào)研新冠肺炎疫情防控科研攻關(guān)工作。他走進(jìn)了A206實(shí)驗(yàn)室，鼓勵(lì)和囑托團(tuán)隊(duì)：“人類(lèi)同疾病較量最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)”。

　　3天后，張綺找到了中和活性最強(qiáng)的BRII-196抗體，辦公桌上的那臺(tái)電腦里記錄了這株抗體令人欣喜的數(shù)據(jù)。當(dāng)天，張林琦、張綺和幾位學(xué)生還和顯示器上的數(shù)據(jù)合了影，以記錄這具有歷史意義的時(shí)刻。

　　可以對(duì)抗奧密克戎的BRII-198抗體

　　在找到BRII-196抗體后，張林琦團(tuán)隊(duì)沒(méi)有止步，而是與騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)(北京)有限公司的朱青博士等研發(fā)人員共同決定，繼續(xù)尋找另一個(gè)抗體，一起打配合戰(zhàn)，以應(yīng)對(duì)今后可能會(huì)出現(xiàn)的變異毒株。從阿爾法毒株、德?tīng)査局暝俚浆F(xiàn)在肆虐全球的奧密克戎毒株，無(wú)不證明了當(dāng)時(shí)這個(gè)決定的正確性。

　　值得一提的是，同樣是冠狀病毒的SARS病毒和MERS病毒其實(shí)并沒(méi)有很活躍的突變，張林琦團(tuán)隊(duì)對(duì)這兩個(gè)病毒也進(jìn)行了相關(guān)研究。在2020年年初十分緊張的大環(huán)境下，如果只選用一株抗體，不再多花時(shí)間選用“備胎抗體”，也是合情合理的。然而，張林琦團(tuán)隊(duì)選擇了更加保險(xiǎn)、穩(wěn)妥的方案。

　　“備胎抗體”的篩選并不是一帆風(fēng)順的。在確定了第一株抗體后，和它一同配合的第二株抗體，在中和活性需要達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，還不能與第一株抗體存在競(jìng)爭(zhēng)性。兩株抗體要達(dá)到1+1>2的效果。

　　兩個(gè)抗體的競(jìng)爭(zhēng)性是指，兩個(gè)抗體相互競(jìng)爭(zhēng)著攔截病毒，競(jìng)爭(zhēng)性高便會(huì)影響抗體的聯(lián)合使用。經(jīng)過(guò)反復(fù)地篩選，張綺剔除掉了很多有50%以上競(jìng)爭(zhēng)性的抗體，剩下為數(shù)不多的抗體中有一株和BRII-196抗體有40%的競(jìng)爭(zhēng)性。這個(gè)抗體被選為了“備胎”。

　　但是“40%”這個(gè)數(shù)據(jù)，在張綺心里一直是個(gè)過(guò)不去的坎兒?！?0%，這是個(gè)真競(jìng)爭(zhēng)還是假競(jìng)爭(zhēng)？其實(shí)有些說(shuō)不清，像是有個(gè)什么東西一直在撓著你，你知道應(yīng)該問(wèn)題不大，但就是有點(diǎn)不放心。”糾結(jié)再三，張綺決定再去試著找一找新的抗體。

　　在爭(zhēng)分奪秒的緊要關(guān)頭，張綺又耐下心來(lái)，多花了兩三周的時(shí)間，找到了一株和BRII-196抗體基本是0%競(jìng)爭(zhēng)性的抗體——BRII-198抗體。經(jīng)歷了一年多，新冠病毒已經(jīng)變異出了奧密克戎毒株，在這個(gè)有著37個(gè)突變位點(diǎn)的變異株面前(德?tīng)査局晔?1個(gè)突變位點(diǎn))，眾多抗體都敗下陣來(lái)，而B(niǎo)RII-198抗體的中和活性卻更強(qiáng)了。

　　在尋找BRII-198抗體的過(guò)程中，張綺還加入了一點(diǎn)自己的“小心思”，在保證中和活性的前提下，張綺選擇了一個(gè)比較“小眾”的抗體。“病毒在突變過(guò)程中，為了可以成功逃逸，會(huì)針對(duì)比較多的那類(lèi)抗體去突變，而‘小眾’的概率就低了很多?！?/p>

　　這里的“小眾”，張綺解釋說(shuō)：“這個(gè)抗體的中和活性肯定是比較好的，但是又不是最好的，此外，和大多數(shù)抗體相比，它和病毒結(jié)合時(shí)的靶點(diǎn)位置比較小眾”。

　　去年11月下旬，世界衛(wèi)生組織公布了奧密克戎株的基因信息，它的突變位點(diǎn)數(shù)量明顯多于近兩年流行的所有新冠病毒變異株。

　　張綺告訴中青報(bào)·中青網(wǎng)記者，她看到奧密克戎株的基因序列信息中病毒和細(xì)胞結(jié)合的靶點(diǎn)位置后，大概就清楚了自己之前找的BRII-198抗體對(duì)它會(huì)有效，“比較有信心。”此外，因?yàn)閾?dān)心新冠病毒變異株會(huì)導(dǎo)致抗體失活，張綺及團(tuán)隊(duì)中的其他成員此前還專(zhuān)門(mén)針對(duì)單個(gè)突變位點(diǎn)測(cè)試過(guò)，抗體均保持了較好活性。此次奧密克戎株的37個(gè)突變位點(diǎn)相當(dāng)于是單個(gè)突變位點(diǎn)的綜合。

　　當(dāng)然，抗體是否能保持活性，最終還需要看實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果。基因信息公布后，張林琦團(tuán)隊(duì)也第一時(shí)間做了針對(duì)奧密克戎株的抗體活性檢測(cè)，經(jīng)過(guò)合成基因、嵌合病毒包裝、中和活性檢測(cè)等長(zhǎng)達(dá)一周多的實(shí)驗(yàn)工作，實(shí)驗(yàn)結(jié)果終于出來(lái)了：我國(guó)首個(gè)新冠特效藥對(duì)奧密克戎毒株仍保持著良好的活性。

　　聚光燈之外的地方

　　當(dāng)被問(wèn)及當(dāng)初選用“小眾”抗體的“小心思”是如何產(chǎn)生的時(shí)，張綺說(shuō)，這可能離不開(kāi)自己之前多年研究抗體的經(jīng)驗(yàn)，這其中有很多并沒(méi)有出什么成果的“無(wú)用功”。

　　2005年，從武漢大學(xué)畢業(yè)后，張綺進(jìn)入德國(guó)哈勒維滕貝格大學(xué)攻讀碩士和博士學(xué)位，這期間，她開(kāi)始了人工抗體領(lǐng)域的研究工作。德國(guó)的博士是出了名的難畢業(yè)，張綺說(shuō)：“整個(gè)德國(guó)的節(jié)奏都比較慢，德國(guó)人會(huì)覺(jué)得時(shí)間長(zhǎng)不是問(wèn)題，但是活兒一定要做好，會(huì)對(duì)工作中的每一個(gè)點(diǎn)都進(jìn)行特別細(xì)致地推敲?！边@也是吸引張綺申請(qǐng)德國(guó)的大學(xué)的原因。

　　張綺的博士畢業(yè)答辯用了半天時(shí)間，她耗時(shí)4年寫(xiě)成的畢業(yè)論文經(jīng)受住了教授們的輪番“拷問(wèn)”，不僅順利地通過(guò)了答辯，還最終獲得了“Magna Cum Laude”(Magna Cum Laude譯成中文為“極優(yōu)等”，畢業(yè)生中的前10%才可獲此殊榮——記者注)的成績(jī)，這是德國(guó)學(xué)生都很少能獲得的優(yōu)異成績(jī)。

　　哈勒維騰貝格大學(xué)是德國(guó)一所著名的綜合性大學(xué)。在這所有著500多年建校歷史的大學(xué)里，張綺接受了8年系統(tǒng)而扎實(shí)的科研訓(xùn)練。2013年，張綺進(jìn)入張林琦團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始從事傳染病抗體的研究工作，主要是做艾滋病的抗體研究。艾滋病病毒的變異和新冠病毒的變異完全不是一個(gè)量級(jí)，前者經(jīng)常在一個(gè)人的身體內(nèi)就可以變異出多達(dá)上百種的變異毒株。在沒(méi)有新冠肺炎疫情之前，張綺的日常工作主要是研究艾滋病病毒。

　　然而，包括張綺在內(nèi)的眾多科研人員，多年來(lái)對(duì)艾滋病病毒的研究并沒(méi)有取得特別重大的研究成果。從藥物來(lái)說(shuō)，感染者需要持續(xù)服藥對(duì)病毒進(jìn)行暫時(shí)的壓制，一旦停藥，病毒對(duì)人體的攻擊就會(huì)反彈，此外，防控艾滋病病毒的疫苗，全世界目前都沒(méi)有研制成功。

　　“對(duì)艾滋病的研究工作雖然很難，但是積累的技術(shù)、方法及儲(chǔ)備的知識(shí)都非常有用。”張綺解釋說(shuō)，這次尋找新冠抗體所用的方法和技術(shù)就是基于之前的積累。最開(kāi)始確定的雙抗體聯(lián)用方案也是借鑒于艾滋病治療領(lǐng)域常見(jiàn)的“雞尾酒療法”。

　　在張綺看來(lái)，科研過(guò)程中那些閃閃發(fā)光的靈感背后都是無(wú)數(shù)個(gè)日夜的積累?！斑@個(gè)積累的過(guò)程對(duì)我們來(lái)說(shuō)，就像是拿個(gè)小錘子在山洞里鑿礦一樣，大部分時(shí)間都是黑暗的。”

　　如何在黑暗中堅(jiān)持下去？張綺說(shuō)，需要有一個(gè)信念支持。

　　2020年2月中下旬，是張綺尋找抗體過(guò)程中最為膠著的一段日子，當(dāng)時(shí)武漢的抗疫形勢(shì)尚未明朗，看著每日大量新增的確診病例，張綺總是在想，自己正在研究的這個(gè)藥，萬(wàn)一能用于患者，拯救了生命，那將會(huì)很有意義。

　　“萬(wàn)一”這個(gè)小概率的對(duì)立面是“萬(wàn)分之九千九百九十九”。而這“萬(wàn)分之九千九百九十九”在張綺看來(lái)，并不意味著沒(méi)有價(jià)值，作為科研人員，用自己的學(xué)識(shí)儲(chǔ)備去探索未知是本職工作，“你不一定是最后摘得果子的那個(gè)人，如果我沒(méi)做成，但是我告訴別人我為什么沒(méi)成，這也是在貢獻(xiàn)自己的價(jià)值?！?/p>

　　備注：哥倫比亞大學(xué)發(fā)表的論文題目為《新型冠狀病毒的奧密克戎變種表現(xiàn)出嚴(yán)重的抗體逃逸》(Striking Antibody Evasion Manifested by the Omicron Variant of SARS-CoV-2)

　　中青報(bào)·中青網(wǎng)記者 劉昶榮 來(lái)源：中國(guó)青年報(bào)