日前，清華大學教授施一公團隊與國外學者合作，構建了分辨率高達3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結構，并且基于結構分析了γ-分泌酶致病突變體的功能，為理解γ-分泌酶的工作機制以及阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機理提供了重要基礎。相關成果8月18日在《自然》發(fā)表。
阿爾茨海默氏癥是最為嚴峻的老年神經退行性疾病之一，但其發(fā)病機理尚待揭示。目前研究已知β-淀粉樣沉淀是該病的標志性癥狀之一。而β-淀粉樣沉淀的產生是APP蛋白經過一系列蛋白酶切割產生的短肽聚集而來。在此切割過程中，最關鍵的蛋白酶是γ-分泌酶。γ-分泌酶由四個跨膜蛋白亞基組成，其中，編碼Presenilin（PS1）蛋白的基因中有200多個突變與阿爾茨海默氏癥病人相關。γ-分泌酶在阿爾茨海默氏癥的發(fā)病中扮演著重要角色。
研究人員通過收集更多的數(shù)據(jù)、大量的計算并升級分類方法，計算構建出3.4埃原子分辨率γ-分泌酶的三維結構，可以觀察到絕大部分氨基酸的側鏈以及胞外區(qū)部分糖基化修飾和結合的脂類分子。在高分辨結構的基礎上，施一公研究組對PS1上的致病性突變體進行了研究，發(fā)現(xiàn)這些突變主要集中在兩個較為集中的區(qū)域內。他們對于其中一些突變體進行了生化性質的研究，發(fā)現(xiàn)這些突變會影響γ-分泌酶對于底物APP的酶切活性，然而對切割活性的影響卻有所不同。
該研究首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結構，對于更進一步了解阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機理具有極為重大的意義，也為開發(fā)潛在的高效治療藥物提供了重要的分子基礎。彭科峰